Stabilitätsstudien an halbfesten Zubereitungen

Hydrocortisonbutyrat, verestert an C-17-Position, ist ein mittelstark wirksames topisches Glucocorticoid und damit stärker wirksam als das unveresterte Hydrocortison. Demgegenüber ist Hydrocortison-21-butyrat topisch nahezu wirkungslos, da es keine Bindung am Corticoidrezeptor zeigt und so allenfalls als Prodrug gelten kann. Dennoch kann es zur Isomerisierung des C-17- zu dem C-21-butyrat und anschließendem Abbau zu Hydrocortison kommen. Dieser Prozess ist basenkatalysiert.

Die gemeinsam vom ZL und DAC/NRF durchgeführte Untersuchung von Zubereitungen mit 0,1 % Hydrocortisonbutyrat in zinkoxidhaltigen Grundlagen zeigte eine stark eingeschränkte Stabilität aufgrund der basischen Reaktion des Zinkoxids. Zwar ist Hydrocortisonbutyrat derzeit nicht als Rezeptursubstanz erhältlich, aber in manchen halbfesten Fertigarzneimitteln enthalten. Durch eine ärztliche Verordnung könnten diese unter Umständen in der Apothekenrezeptur weiterverarbeitet werden.

Für die Untersuchung wurden 2 verschiedene Grundlagen gewählt: Hydrophiles Zinoxid-Liniment 25 % SR und Weiche Zinkpaste DRF (30 % Zinkoxid). In diese wurde jeweils 0,1 % Hydrocortisonbutyrat eingearbeitet. Als Packmittel wurden Aluminiumtuben sowie 2 Sorten an Spenderdosen (TopiTec- und Unguator-Spenderdosen) gewählt. Die Lagerung erfolgte über einen Zeitraum von 3 Monaten, entweder bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) oder im Kühlschrank (2 – 8 °C). Einen Tag nach der Herstellung wurden Gehalt und Verteilung von Hydrocortisonbutyrat in den beiden Zubereitungen untersucht. Weitere Gehaltsuntersuchungen fanden nach 2 und 4 Wochen sowie 3 Monaten statt.

Schon während der analytischen Entwicklungsarbeiten fiel die Instabilität des Wirkstoffes in Grundlagen auf. So war es auch wenig verwunderlich als bereits einen Tag nach der Herstellung ein Mindergehalt von nur 84 % in der hydrophilen Grundlage bestimmt werden konnte. Nach drei Monaten konnte, außer in der lipophilen Zubereitung mit Weicher Zinkpaste DRF, die im Kühlschrank gelagert wurde, kein Gehalt innerhalb der Spezifikationsgrenze von 90,0 – 110,0 % ermittelt werden. Dagegen wies die im Kühlschrank gelagerte lipophile Zubereitung am Ende des dreimonatigen Untersuchungszeitraumes noch einen Gehalt von rund 90 % auf und lag somit an der Grenze der zulässigen Spezifikation. Offensichtlich scheinen der geringe Wassergehalt von 10 % sowie die konsequente Lagerung im Kühlschrank die Isomerisierung zu verzögern.

Auf Basis dieser Untersuchung empfiehlt es sich nicht, Hydrocortisonbutyrat zusammen mit dem basisch reagierenden Zinkoxid zu einer Creme zu verarbeiten. Stattdessen sollte auf ein anderes Glucocorticoid ausgewichen werden. Einzig eine lipophile Zubereitung mit Weicher Zinkpaste DRF kann eine chemische Stabilität von 3 Monaten bei konsequenter Lagerung im Kühlschrank aufweisen.

Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:

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Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Aufgrund seines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses wird Mometasonfuroat gerne verordnet, häufig auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen. Bisher ist jedoch keine standardisierte Rezeptur verfügbar. Daher untersuchte das ZL zusammen mit dem DAC/NRF die Stabilität der Kombination von Mometasonfuroat mit Zinkoxid in wasserhaltigen Grundlagen. Die basische Reaktion des Zinkoxids ließ eine verringerte chemische Stabilität und somit eine eingeschränkte Haltbarkeit vermuten.

Für die Untersuchung wurde 0,1 % Mometasonfuroat jeweils in Hydrophiles Zinkoxid-Liniment 25 % SR und Weiche Zinkpaste DRF (30 % Zinkoxid) eingearbeitet. Die fertigen Zubereitungen wurden sowohl in Aluminiumtuben als auch in den beiden gängigsten Kunststoffkruken (TopiTec-Kruke, Unguator-Spenderdose) abgefüllt und über 3 Monate im Kühlschrank (2 – 8 °C) sowie bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) gelagert. Der Gehalt wie auch die Wirkstoffverteilung von Mometasonfuroat wurden direkt nach der Herstellung kontrolliert, weitere Gehaltsprüfungen fanden nach 2 und 4 Wochen sowie nach 3 Monaten statt.

Für beide Zubereitungen konnte über den gesamten Untersuchungszeitraum von 3 Monaten eine ausreichende chemische Stabilität nachgewiesen werden. Trotz des Vorhandenseins von Wasser in beiden Grundlagen, hatte die basische Reaktion des Zinkoxids keinen nennenswerten negativen Einfluss.

Um den Einfluss von Wasserverdunstung aus der hydrophilen Grundlage zu untersuchen, wurden die Spenderdosen der im Kühlschrank gelagerten Zubereitungen bewusst nicht ordnungsgemäß verschlossen, da sowohl in dieser als auch in vorrangegangenen Stabilitätsuntersuchungen ein Konzentrationsanstieg der Wirkstoffgehalte beobachtet werden konnte, wenn wasserhaltige Zubereitungen in Spenderdosen eingelagert waren. Wie erwartet war der Effekt durch das unsachgemäße Verschließen sehr ausgeprägt, dennoch konnte dies aber auch in den sachgemäß verschlossenen Spenderdosen, die beim Raumtemperatur lagerten, beobachtet werden. Eine weitere Untersuchung zur Wasserverdunstung finden Sie hier.

Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:

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Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Für Prednicarbat in einer hydrophilen Grundlage liegen bereits erste standardisierte Rezepturarzneimittel vor. Da aber auch häufig Verordnungen von Prednicarbat in Kombination mit Zinkoxid in hydrophilen und lipophilen Grundlagen vorkommen, untersuchte das ZL in Zusammenarbeit mit dem DAC/NRF zwei Zubereitungen bestehend aus Prednicarbat 0,25 % in Hydrophilem Zinkoxid-Liniment 25 % SR (NRF 11.109.) bzw. in Weicher Zinkpaste DRF (30 % Zinkoxid) als Grundlage. Die Untersuchung schloss sowohl die Lagerung bei verschiedenen Bedingungen (2-8 °C bzw. 25 °C und 60 % r. F.) als auch die Verwendung unterschiedlicher Packmittel (Aluminiumtube, TopiTec- und Unguator-Kruke) mit ein. Unmittelbar nach der Herstellung wurden der Prednicarbatgehalt und die –verteilung in den Grundlagen untersucht. Nach 2 Wochen, 4 Wochen und 3 Monaten Lagerung wurde der Gehalt der Zubereitungen erneut bestimmt.

Wie erwartet, sank der Prednicarbatgehalt in der Zubereitung mit hydrophilen Zinkoxid-Liniment 25 % SR stärker ab als in der lipophilen Zubereitung mit weicher Zinkpaste DRF.
Dennoch konnte auch für die hydrophilen Zubereitungen über drei Monate eine ausreichende Stabilität im Rahmen von ± 10 % des Anfangsgehaltes zum Startzeitpunkt bestätigt werden. Allerdings war ein stärkerer Gehaltsabbau in den Aluminiumtuben zu beobachten. Die Konzentrationsabnahme bei Kühlschranklagerung fiel bei allen Packmitteln und Lagerungsbedingungen tendenziell etwas niedriger aus. Auffällig war ein leichter Anstieg der Wirkstoffkonzentration bei Lagerung der hydrophilen Zubereitung bei Raumtemperatur in TopiTec-Drehdosierkruken. Grund hierfür könnte die Verdunstung von Wasser aus Kunststoff-Dosen sein. Eine Veröffentlichung zur Problematik der Wasserverdunstung aus Kunststoffkruken finden Sie hier.

In der lipophilen Zubereitung mit Weicher Zinkpaste DRF war die Prednicarbatkonzentration über den gesamten dreimonatigen Untersuchungszeitraum nahezu konstant. Mit dieser Untersuchung konnte schlussendlich eine dreimonatige Haltbarkeitsfrist für die beiden nicht-standardisierten Zubereitungen mit Prednicarbat und Zinkoxid bestätigt werden.

Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:

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Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Eigentlich passen sie nicht zusammen: Erythromycin und Metronidazol. Um dennoch der Verordnungsrealität entgegenzukommen, wurde vom DAC/NRF eine Rezeptur entwickelt, die den bestmöglichen Kompromiss darstellt.

Mit der Durchführung des Spezial-Ringversuchs 2017, der sich dieser NRF-Rezeptur widmete, wurde gleichzeitig eine Studie angestoßen, die sowohl die Gehalte der Hydrophilen Erythromycin-Creme 2 % mit Metronidazol 1 % (NRF 11.138.) als auch die Partikelgröße und eventuell stattfindendes Kristallwachstum untersucht. Dass Metronidazol durch Temperaturschwankungen zu Kristallwachstum neigt, wurde bereits im Frühjahr 2017 vom ZL untersucht und bekanntgegeben.Zusätzlich wurden noch eine alkalisierte Zubereitung der Rezeptur und eine Basiscreme mit 1 % Metronidazol, ebenfalls alkalisiert, in der Studie untersucht. Die Lagerung der Zubereitungen fand gemäß der NRF-Rezepturvorschrift im Kühlschrank bei 2 – 8 °C, sowie bei kontrollierter Raumtemperatur (20 °C, 60 % r. F.) oder unter Extrembedingungen (40 °C, 75 % r. F.) statt. Im Verlauf von sechs Monaten wurden mehrere Gehalts- und Partikelgrößenuntersuchungen durchgeführt.

Insgesamt sank der Gehalt bei allen getesteten Zubereitungen bei einer Lagerung unter Extrembedingungen innerhalb des Untersuchungszeitraums erwartungsgemäß schnell unter die Spezifikationsgrenze von 90,0 bis 110,0 %. Dagegen konnte bei Lagerung im Kühlschrank in allen Zubereitungen packmittelunabhängig ein Gehalt innerhalb der Spezifikationsgrenzen festgestellt werden. Auch eine Anwendersimulation hatte keinen weiteren Einfluss auf eine Gehaltsminderung. Bei Lagerung bei Raumtemperatur sank in der Rezeptur nach NRF 11.138. sowie in der entsprechenden alkalisierten Zubereitung der Gehalt von Erythromycin nach drei bzw. sechs Monaten unter 90,0 %.

Ganz anders hingegen sah es bei der Kristallbildung aus. Hier war bereits nach 28 Tagen ein Kristallwachstum zu beobachten, einzige Ausnahme war die alkalisierte Metronidazol 1 % in Basiscreme DAC. Die Lagerung bei Raumtemperatur oder gar Extrembedingungen hingegen führte zu einer weniger stark ausgeprägten Bildung von Wirkstoffkristallen.

Die Notwendigkeit der Kühlschranklagerung der Hydrophilen Erythromycin-Creme 2 % mit Metronidazol 1 % (NRF 11.138.) wurde bestätigt. Eine Lagerung bei Raumtemperatur erscheint zwar denkbar, berücksichtigt aber nicht weitere halbtbarkeitsverringernde Aspekte, bspw. die Aminbildung aus Metronidazol.

Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:

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Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Clotrimazol und Salicylsäure: 2 Wirkstoffe, die in einer Vielzahl von Dermatika zu finden sind. Durch die Kombination beider Wirkstoffe soll die Wirksamkeit des Antimykotikums verbessert werden. Doch in wasserhaltigen Zubereitungen, scheint die Stabilität durch Hydrolyse von Clotrimazol, die Erniedrigung des pH-Wertes durch Salicylsäure sowie die Wechselwirkung zwischen Emulgatoren und Salicylsäure stark beeinträchtigt. Zusätzlich liegen die Stabilitäts- und Wirksamkeitsmaxima beider Stoffe in unterschiedlichen pH-Bereichen. Ob es trotzdem in manchen Fällen unter Berücksichtigung besonderer Lagerungsparameter möglich ist, ein Kombinationsarzneimittel herzustellen, untersuchte das ZL in Zusammenarbeit mit dem DAC/NRF. Die Stabilität wurde anhand des Gehaltes von verschiedenen halbfesten Clotrimazolzubereitungen, mit je 1 % Wirkstoffgehalt, sowie von halbfesten und flüssigen Zubereitungen mit einer Wirkstoffkombination aus 1 % Clotrimazol und 5 % Salicylsäure bestimmt.

Hergestellt wurden:

Clotrimazol 1 % in

• Basiscreme DAC
• Nichtionische hydrophile Creme DAB, konserviert mit Sorbinsäure
• Nichtionische hydrophile Creme, konserviert mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat

Clotrimazol 1 % und Salicylsäure 5 % in                      

• Basiscreme DAC
• in 2-Propanol 70 % (V/V)

Die Abfüllung der halbfesten Zubereitungen erfolgte in Aluminiumtuben, Topitec®- oder Unguator®-Kruken, die flüssigen Zubereitungen wurden in Braunglasflaschen abgefüllt. Die Lagerung erfolgte entweder bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) oder im Kühlschrank (2 – 8 °C).

Alle Zubereitungen, die ausschließlich Clotrimazol als Wirkstoff enthielten, hatten bis zum Ende der Untersuchung nach 3 Monaten einen Wirkstoffgehalt in den zulässigen Grenzen von 90,0 bis 110,0 %.

In Kombination mit Salicylsäure konnte ein wesentlich schnellerer Clotrimazolabbau beobachtet werden. Dies liegt an der Verschiebung des pH-Wertes in den sauren Bereich. Die halbfeste Zubereitung konnte bei Raumtemperatur gelagert nur eine Woche lang den Gehalt in der zulässigen Grenze halten, danach sank der Gehalt auf unter 90 % ab. Eine Lagerung im Kühlschrank verringerte den Wirkstoffabbau, so dass nach 4 Wochen noch knapp 96 % nachgewiesen werden konnten.
Die flüssige Zubereitung mit Clotrimazol und Salicylsäure hatte eine so starke Gehaltminderung, dass nach 2 Wochen nur noch 67 % Wirkstoffgehalt nachgewiesen werden konnte; eine Lagerung im Kühlschrank konnte aber auch hier den Abbau verlangsamen.

Sollte eine längere Aufbrauchsfrist gewünscht sein, empfiehlt es sich einen der beiden Wirkstoffe auszutauschen oder 2 Rezepturen, die jeweils einen der beiden Wirkstoffe enthalten, herzustellen.

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Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Da es derzeit keine standardisierte Rezepturvorschrift im DAC/NRF gibt, wird Mometasonfuroat ausschließlich in individuell komponierten Rezepturen verordnet. Aus diesem Grund hat sich das ZL dazu entschlossen eine Studie durchzuführen, die die Stabilität in hydrophilen Cremes untersucht. Beispielhaft dafür wurde eine Zubereitung mit 0,1 % Mometasonfuroat in Basiscreme DAC gewählt, die sowohl gepuffert, ungepuffert, angesäuert oder alkalisiert einer Stabilitätsuntersuchung unterzogen wurde.

Folgende Rezepturen wurden mit Fanatschale und Pistill hergestellt:

1. Mometasonfuroat 0,1 % in Basiscreme DAC mit Citratpuffer, pH 4,6
2. Mometasonfuroat 0,1 % in Basiscreme DAC ohne Citratpuffer, pH 5,4
3. Mometasonfuroat 0,1 % in Basiscreme DAC mit Citronensäure angesäuert, pH 2,6
4. Mometasonfuroat 0,1 % in Basiscreme DAC mit 5 % Salicylsäure angesäuert, pH 2,4
5. Mometasonfuroat 0,1 % in Basiscreme DAC mit Trometamol alkalisiert, pH 9,6

Mit der letzten Zubereitung wurde bewusst ein pH-Wert außerhalb des rezeptierbaren Bereichs von 1,5 bis 8 gewählt. Alle Zubereitungen wurden in Aluminiumtuben abgefüllt, die erste außerdem noch in Spenderdosen, um auch einen möglichen Einfluss der verschiedenen Packmittel zu erfassen. Die Lagerung erfolgte über sechs Monate im Kühlschrank (2 – 8°C) gemäß der Empfehlung des Rezepturhinweises des DAC/NRF. Zusätzlich wurde auch eine Lagerung bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) untersucht.

Für die Lagerung im Kühlschrank konnte für alle Varianten eine ausreichende Stabilität nachgewiesen werden. Die Gehalte lagen nach sechs Monaten bei allen Zubereitungen innerhalb des zulässigen Bereiches von 90 – 110 %.
Für die Lagerung bei Raumtemperatur konnten nur die gepufferte sowie die angesäuerten Zubereitungen den Gehalt stabil halten. Der Gehalt der ungepufferten Rezeptur lag zwar am Ende des Prüfzeitraums im zulässigen Bereich, dennoch war ein Trend für einen Wirkstoffabbau erkennbar. Die alkalisierte Variante hatte bereits nach drei Monaten einen Gehalt unter 90 % und ist daher als instabil einzuordnen.
Ein Einfluss des Packmittels konnte nicht festgestellt werden.

Aus der Studie geht hervor, dass ein Ansäuern, besser noch ein saures Puffern, die Stabilität von Mometasonfuroat erhöht. Eine Lagerung im Kühlschrank verbessert diese noch weiter. Eine Überschreitung des pH über acht sollte vermieden werden, da die konstante Kühlschranklagerung beim Endverbraucher in der Praxis nicht immer gewährleistet ist.

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Prednisolon in seiner Alkoholform gilt gemeinhin als instabil in hydrophilen oder wasserhaltigen Cremes. Vor allem die Gefahr der Kristallbildung durch Entstehung des Prednisolon-Sesquihydrats ist hierbei hervorzuheben. Daher ist der Wechsel zum wasserunlöslichen und damit stabileren Prednisolonacetat sinnvoll. Für dieses ist auch eine standardisierte Rezeptur im DAC/NRF verfügbar. Ob ein Austausch immer notwendig ist, untersuchte das ZL in Zusammenarbeit mit dem Laboratorium des DAC/NRF.

Für die Studie wurden 0,25-prozentige Prednisoloncremes auf Basis acht verschiedener Grundlagen mit Metallfantaschale und Pistill hergestellt. Die Grundlagen wurden dabei so gewählt, dass ein möglichst großes Spektrum an Wassergehalt und Emulsionstyp abgebildet wurde. Die Rezepturen waren:

1. Weiche Creme DAC, Wassergehalt 10 %
2. Wollwachsalkoholcreme DAB, Wassergehalt 50 %
3. Hydrophobe Basiscreme DAC, Wassergehalt 64 %
4. Basiscreme DAC, Wassergehalt 40 %
5. Nichtionische hydrophile Creme DAB, Wassergehalt 50 %
6. Anionische hydrophile Creme, Wassergehalt 60 %
7. Wasserhaltiges Liniment SR DAC, Wassergehalt 82 %
8. Kühlcreme DAB, Wassergehalt 25 %

Die Cremes 1. bis 3. sind vom W/O-Typ, die Cremes 4. bis 7. sind vom O/W-Typ. Die Kühlcreme DAB nimmt als Quasiemulsion eine Sonderstellung ein.

Die anschließende Lagerung erfolgte über sechs Monate sowohl im Kühlschrank (2-8 °C) als auch bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.). Direkt nach der Herstellung und zu weiteren Prüfzeitpunkten wurden die Rezepturen mikroskopisch auf Kristallbildung hin untersucht.

Bei zwei von acht Rezepturen, nämlich die mit Weicher Creme DAC und der Wollwachsalkoholcreme DAB als Grundlage, konnten über den gesamten Prüfzeitraum keine Kristalle gefunden werden. In diesen beiden Grundlagen kommt es also nicht zu Sesquihydratbildung. In allen anderen Grundlagen hingegen waren bereits direkt nach der Herstellung oder spätestens nach einer Woche Kristalle sichtbar. Die Lagerungsbedingungen hatten keinen Einfluss und selbst die Aufbewahrung im Kühlschrank konnte die Kristallbildung weder verhindern noch verzögern.

Die Untersuchung zeigt, dass Prednisolon, bei positiver Datenlage, durchaus in Weiche Creme DAC oder Wollwachsalkoholcreme DAB eingearbeitet werden kann. Obwohl es sich hierbei um lipophile, wasserhaltige Grundlagen handelt, kommt es nicht zur befürchteten Kristallbildung.

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Trotz einiger Vorbehalte gegenüber dem phenolischen Stoff Triclosan, besteht nach wir vor ein Bedarf an pharmazeutischen Zubereitungen mit diesem Wirkstoff. In einer Studie untersuchte das ZL die standardisierte lipophile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.).

Für die Herstellung mit Fantaschale und Pistill wurde Triclosan in hydrophobe Basiscreme DAC eingearbeitet. Zudem wurden noch eine alkalisierte (mit Trometamol) und eine angesäuerte Variante (mit Citronensäure) hergestellt.

Da es auch zu Verordnung von konservierungsmittelfreien Cremes kommen kann, wurde eine standardisierte Rezeptur mit unkonservierter hydrophoben Basiscreme DAC hergestellt, die zuvor aus den Bestandteilen frisch hergestellt wurde. Zwar wirkt Triclosan selbst antimikrobiell, durch seine hohe Liphophilie ist eine Wirkung in der wässrigen Phase aber nahezu ausgeschlossen.

Alle konservierten Zubereitungen wurden anschließend auf den Wirkstoffgehalt hin überprüft. Die Prüfung der mikrobiellen Qualität fand bei den unkonservierten Cremes statt.

Alle Zubereitungen wurden in drei verschiedene Packmittel abgefüllt und sowohl bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) als auch im Kühlschrank (2-8 °C) für sechs Monate gelagert. Zusätzlich wurde eine Anwendersimulation („in-use“) durchgeführt.

Der Gehalt der Zubereitungen wurde nach 28 Tagen, drei Monaten und sechs Monaten überprüft, die mikrobiologische Qualität nur nach 28 Tagen, da die Aufbrauchsfrist gemäß DAC/NRF I.4.2.1. für unkonservierte liphophile Cremes auf vier Wochen beschränkt ist.

Für alle Zubereitungen konnte über dem Prüfzeitraum die Stabilität bestätigt werden. Alle Gehalte lagen im zulässigen Bereich von 90 bis 110 %. Auch die mikrobiolologische Qualität bestätigte sich im untersuchten Zeitraum von vier Wochen. Die „in-use“-Simulation und die Auswahl des Packmittels wirkten sich nicht bedeutend auf die untersuchten Parameter aus.

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Nach einer ZL-Umfrage aus dem Jahre 2013 ist Triamcinolonacetonid der am häufigsten verwendete Wirkstoff für die Defekturherstellung. Daher untersuchte das ZL in Zusammenarbeit mit dem Laboratorium des DAC/NRF die Stabilität von mikronisiertem Triamcinolonacetonid nach manueller Herstellung mit Fantaschale und Pistill in den Konzentrationen 0,025 % und 0,1 % in den Grundlagen

• Basiscreme DAC
  und
• Weiche Zinkpaste DAB,
   

sowie in der Konzentration von 0,1 % in

• Anionische hydrophile Creme DAB (bis 31.12.2015 wasserhaltige hydrophile Salbe DAB)
• Kühlcreme DAB (bis 31.12.2015 Kühlsalbe DAB)
• Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.).
   

Direkt nach der Herstellung wurde jeder der sieben Ansätze auf eine homogene Wirkstoffverteilung sowie den Gehalt mittels HPLC-UV-Analytik untersucht. Im Anschluss erfolgte die Abfüllung in Aluminiumtuben, TopiTec®-Drehdosierkruken und Unguator®-Spenderdosen. Die Lagerung der fertigen Rezepturen erfolgte sowohl bei Raumtemperatur (25 °C/60 % r.F.) als auch im Kühlschrank (2-8 °C). Nach zwei Wochen, vier Wochen und nach drei Monaten wurde der Gehalt der Rezepturen erneut überprüft.

Am Ende des Prüfzeitraums lag der Gehalt aller untersuchten Rezepturen im zulässigen Bereich zwischen 90 und 110 %. Selbst in weicher Zinkpaste, wo oxidative und hydrolytische Zersetzungsprozesse in Gegenwart des basisch reagierenden Zinkoxids erwartet wurden, erwies sich Triamcinolonacetonid mit einem Gehalt von 96 % nach drei Monaten als stabil. Somit weist Triamcinolonacetonid eine gute Stabilität über mindestens 3 Monate in allen untersuchten Grundlagen auf.

Weitere Ergebnisse der zur Stabilität von Triamcinolonacetonid über 9 und 12 Monate in einigen ausgewählten Grundlagen können dem DAC/NRF-Rezepturhinweis von Triamcinolonacetonid entnommen werden.

Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier: 

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DAC/NRF-Rezepturhinweis Triamcinolonacetonid

Ziel dieser Untersuchung war die Klärung der Frage, ob die Einarbeitung von Prednisolon in Wollwachsalkoholcreme DAB trotz bekannter Instabilität des Wirkstoffs in anderen wasserhaltigen Grundlagen – Ausfällung von nadelförmigen Kristallen – möglich ist.

In der Regel empfiehlt sich bei wasserhaltigen Zubereitungen der Einsatz des Esters Prednisolonacetat, der nicht wie das Prednisolon zum Prednisolon-Sesquihydrat umkristallisiert. In dieser Studie wurde nun die Wirkstoffstabilität von jeweils 0,25 Prozent Prednisolon bzw. Prednisolonacetat sowohl alleine in Wollwachsalkoholcreme DAB (pH-Werte 5,3 bzw. 6,0) über sechs Wochen als auch bei niedrigerem pH-Wert durch Kombination mit 5,0 Prozent Salicylsäure (pH-Werte 2,0 bzw. 3,4) über einen Zeitraum von sechs Monaten untersucht. Die Partikelgröße wurde für alle Zubereitungen über sechs Monate kontrolliert. Die Zubereitungen wurden in Spenderdosen im Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % r.F.) sowie im Kühlschrank (2 bis 8 °C) gelagert. Ein Teil der Zubereitungen wurde einer In-Use-Simulation unterworfen.

Bei keiner der Zubereitungen wurde über den jeweiligen Prüfzeitraum eine Gehaltsminderung des Prednisolons bzw. des Prednisolonacetats oder der Salicylsäure beobachtet, unabhängig von der Lagerungsart oder einem Eingriff durch einen Anwender. Es kann festgehalten werden, dass sowohl Prednisolonacetat als auch Prednisolon eine ausreichende Stabilität in Wollwachsalkoholcreme DAB zeigen, so dass nicht immer ein Austausch des Corticoids bei Cremes vorzunehmen ist. Auch die pH-Wert-Erniedrigung durch die Salicylsäure-Zugabe hatte keine Auswirkung auf die Stabilität. Prednisolon zeigte bei pH-Werten unter pH 3 (Beginn des rezeptierbaren Bereiches) eine ausreichende Stabilität in Wollwachsalkoholcreme DAB.

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2017 führte das ZL mit der standardisierten Metronidazol-Creme 1 % (NRF 11.91.) den bislang teilnehmerstärksten Ringversuch durch. Allerdings war bei vielen Proben aus den Sommermonaten eine vermehrte Kristallbildung feststellbar. Vor diesem Hintergrund ging das ZL in einer internen Studie dem Verdacht nach, ob die Temperaturen einen Einfluss auf die Kristallbildung haben könnten.

Folgende Rezepturen wurden in die Studie einbezogen:

1. Selbsthergestellte Rezepturen aus:

• Mikronisiertem Metronidazol,
• Nicht-mikronisiertem Metronidazol oder
• 10-prozentiger Stammverreibung (10 % Metronidazol in nichtionischer hydrophiler Creme SR DAC (NRF S.26.))
  
  eingearbeitet in nichtionisches wasserhaltiges Liniment DAC (NRF S.39.). Die Abfüllung der selbsthergestellten Rezepturen erfolgte in Aluminiumtuben und Spenderdosen

2. Zwei verschiedene Chargen eines Fertigprodukts in der Originalverpackung.

Zum einen wurden Proben aller aufgeführten Rezepturen bei drei konstanten Temperaturen 2-8 °C, 25 °C / 60 % r.F. und 40 °C / 75 % r.F. über 12 Monate gelagert.
Zum anderen erfolgte eine Lagerung von Proben, welche mit mikronisiertem Wirkstoff hergestellten wurden, bei wechselnden Temperaturen.
Bei einem Teil dieser Rezepturen erfolgte der Temperaturwechsel nach je 7 Tagen von 25 °C / 60 % r.F. auf 40 °C / 75 % r.F. und umgekehrt für insgesamt 28 Tage. Anschließend wurden die Proben über einen Gesamtzeitraum von 12 Monaten bei 25 °C / 60 % r.F. gelagert.
Bei einem anderen Teil erfolgte der Temperaturwechsel nach jeweils 12 Stunden wie folgt:

• 40 °C auf 15 °C
• 35 °C auf 15 °C
• 30 °C auf 15 °C
• 27,5°C auf 15 °C
• 25 °C auf 15 °C

Anschließend erfolgte eine Lagerung bei 20 °C über einen Gesamtzeitraum von 14 Tagen.
Eine weitere Rezeptur wurde nach der 12-stündigen Lagerung bei 40 °C umgehend bei 20 °C gelagert.

Außer der angesäuerten Rezeptur waren alle Proben nach einem Jahr Lagerung bei konstanten Temperaturen stabil. Selbst unter Extrembedingungen (40 °C, 75 % r.F.) war nur ein vernachlässigbar geringer Wirkstoffabbau feststellbar. Bezüglich der Kristallbildung war die mikronisierte Ware klar im Vorteil. Nicht-mikronisierte Ware zeigte hierbei deutlich häufiger Probleme. Überraschend hingegen war das Auffinden von Kristallen in beiden Chargen des Fertigprodukts sowohl zu Beginn als auch nach 28 Tagen. Dabei spielte es keine Rolle ob die Lagerung im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur erfolgte. Auch hier scheint der Transport bei schwankenden Temperaturen eine große Rolle zu spielen. 

Ebenfalls auffällig war, dass ein Kristallwachstum unabhängig von der eigentlichen Lagertemperatur nur dann stattzufinden scheint, wenn Temperaturschwankungen von mehr als 15 °C festgestellt wurden. Lag die Schwankung darunter, war kein vermehrtes Wachstum feststellbar.

Auf Grund dieser Erkenntnisse empfiehlt das ZL auf konstante Lagerbedingung zu achten, wobei eine Lagerung im Kühlschrank nicht nötig ist.
Da es auch bei der Herstellung in elektrischen Rührsystemen zum Erwärmen kommen kann, sollte entweder auf die elektrische Herstellung verzichtet oder entsprechende Vorkehrungen (niedrige Drehzahl, vorgekühlte Grundlage, rühren mit Kühlmanschette um die Kruke herum) getroffen werden. Zusätzlich sollte bei Einarbeitung von weiteren, sauren Substanzen die Haltbarkeit reduziert werden.

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ZL-News mit Vorabinformationen während des laufenden Ringversuchs

Die Hydrophile Harnstoff-Creme 5 % (NRF 11.71.) ist eine standardisierte Rezeptur des DAC/NRF, bei der Harnstoff in Anionische hydrophile Creme DAB eingearbeitet wird. Im Rahmen einer Studie untersuchte das ZL, wie stark sich die Lagerungsbedingungen, das Primärpackmittel und der Zusatz des Lactat-Puffers gemäß Herstellungsanweisung auf die Stabilität des Harnstoffs auswirken.
Für die Untersuchung wurde Harnstoff in unterschiedliche Varianten der Anionischen hydrophilen Creme DAB eingearbeitet. Es wurden selbst hergestellte Grundlagen und Fertigprodukte, jeweils mit und ohne Konservierungsmittel und Puffer verwendet. Die pH-Werte der Rezepturen lagen zu Beginn alle, mit Ausnahme einer alkalisierten (pH 9,0), und der ungepufferten, unkonservierten Variante (pH 7,5), im sauren Bereich (2,1 für eine angesäuerte Variante, sonst pH 3,5 – 4,7).
Die Lagerung der Rezepturen erfolgte sowohl bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % r.F.) als auch im Kühlschrank (2 bis 8 °C). Als Packmittel kamen Aluminiumtuben und Spenderdosen zum Einsatz. Nach 2 und 4 Wochen, sowie nach 3 und 6 Monaten wurden Gehalt und pH-Wert der Rezepturen bestimmt. Von Rezepturen, die im Kühlschrank gelagert wurden, nach 6 Monaten. Des Weiteren wurde an manchen Rezepturen eine Patientenanwendung (In-Use-Stabilität) über 14 Tage simuliert.
Für Rezepturen, die in Aluminiumtuben abgefüllt und bei Raumtemperatur gelagert waren, konnte keine Gehaltsminderung festgestellt werden, die außerhalb des zulässigen Bereichs von 90,0 – 110,0 Prozent lag. Ungepufferte Rezepturen zeigten einen Anstieg des pH-Wertes. Bei allen Zubereitungen, die im Kühlschrank gelagert wurden, kam es jedoch zu keinem signifikanten pH-Wert-Anstieg.
Auffällig war ein Konzentrationsanstieg des Harnstoffs in Rezepturen in Spenderdosen. Dieser war so hoch, dass die Spezifikationsobergrenze von 110,0 % überschritten wurde. Der vermutlich durch Wasserverdunstung verursachte Effekt trat zum Teil bereits nach 3 Monaten auf.
Die Studie bestätigt insgesamt die Sinnhaftigkeit des Puffers und zeigt einen Vorteil der Aluminiumtuben als Primärpackmittel.

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Das ZL untersuchte in dieser Studie die Stabilität des Corticoids Dexamethason in der Anionischen hydrophilen Creme DAB. Geprüft wurde die Zubereitung sowohl in mit Sorbinsäure/Kaliumsorbat konservierter als auch in unkonservierter Form. Zusätzlich wurden eine angesäuerte und eine alkalisierte Variante getestet. Die unkonservierte Rezeptur wurde auch hinsichtlich ihrer mikrobiologischen Qualität untersucht.

Die ermittelten pH-Werte lagen bei 4,7 für die konservierte Rezeptur, bei 7,2 für die unkonservierte Version und bei 2,7 für die angesäuerte bzw. 10,1 für die alkalisierte Zubereitung. Der rezeptierbare pH-Bereich des Glucocorticoids liegt bei 2 bis 7.

Die Proben wurden unter Stressbedingungen (40 °C und 75 % relative Feuchte (r.F.)), bei Standardbedingungen (25 °C und 60 % r.F.) sowie im Kühlschrank bei 2-8°C in Spenderdosen gelagert. Ein Teil der Proben wurde einer Anwendungssimulation über vier Wochen unterzogen, die keinen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität hatte.

Für die unkonservierte Zubereitung wurde die mikrobielle Qualität über vier Wochen bestätigt. Die Wirkstoffstabilität wurde für die unkonservierte Creme, die konservierte Creme und die angesäuerte Variante bei Raumtemperatur und im Kühlschrank belegt; es wurden auch nach sechs Monaten Gehaltswerte innerhalb der zulässigen Grenzen von 90,0 bis 110,0 % ermittelt. Unter Stressbedingungen galt dies nur für die saure Variante.

Die alkalische Creme zeigte sehr schnell einen deutlichen Wirkstoffabbau. Die Kombination des Dexamethasons mit basisch reagierenden Substanzen ist daher nicht zu empfehlen. Bereits nach vier Wochen waren bei Raumtemperatur nur noch ca. 60 % und unter extremen Bedingungen nur noch etwa 15 % des ursprünglichen Wirkstoffgehaltes nachweisbar. Im Kühlschrank wurde der Abbau zwar verlangsamt, aber nach sechs Monaten waren auch hier nur noch etwa 80 % des Wirkstoffs vorhanden.

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Im Rahmen dieser Studie wurde die Stabilität einer standardisierten Rezeptur des DAC/NRF mit Clobetasolpropionat in Basiscreme DAC bei unterschiedlichen Bedingungen untersucht. Geprüft wurden neben der gemäß Vorschrift gepufferten Zubereitung außerdem eine Variante ohne pH-Korrektur, eine angesäuerte und eine alkalisierte Creme. Die ermittelten pH-Werte lagen bei 4,7 für die standardisierte Rezeptur, bei 5,6 für die Version ohne Citratpuffer-Zusatz und bei 2,6 für die angesäuerte bzw. 9,3 für die alkalisierte Zubereitung.

Die Proben wurden unter Stressbedingungen und unter einer begleitenden Anwendungssimulation bei erhöhten Temperaturen (40 °C und 75 % relative Feuchte) gelagert. Außerdem fand eine Lagerung bei Standardbedingungen (25 °C und 60 % relative Feuchte) statt. Der Prüfzeitraum betrug vier Wochen.

Die Wirkstoffkonzentration des Clobetasolpropionats in der Basiscreme lag in allen Zubereitungen zum Prüfzeitpunkt nach vier Wochen im Akzeptanzbereich von 90,0 – 110,0 Prozent. Sowohl die ungepufferte als auch die mit Citronensäure angesäuerte Zubereitung wiesen bei beiden Lagerungsbedingungen einen durchschnittlichen Gehalt von 98 Prozent auf. Die alkalisierte Creme zeigte unter Stressbedingungen zwar einen leichten Abbau auf 93 Prozent, der jedoch das zulässige Ausmaß nicht überschritt. Die vorliegende Untersuchung bestätigt somit den rezeptierbaren pH-Bereich des Clobetasolpropionats von 2 – 9.

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In einer Studie wurde die Stabilität des beliebten Glucocorticoids Betamethason-17-valerat in einer Konzentration von 0,1 Prozent in der Kühlcreme DAB über einen Zeitraum von vier Wochen untersucht. Überprüft wurden sowohl eine Zubereitung ohne pH-Korrektur (pH 5,2), eine angesäuerte und eine alkalisierte Variante (pH 2,0 bzw. 8,8), als auch eine mit Citratpuffer versetzte Creme (pH 4,2). Gelagert wurden die Zubereitungen bei Raumtemperatur (25 °C und 60 Prozent relative Feuchte (r.F.)), im Kühlschrank bei 2 - 8°C und unter Stressbedingungen (40 °C und 70 Prozent r.F.). Auch eine Anwendungssimulation fand statt.

Während des Lagerungszeitraums von 28 Tagen verringerte sich der Gehalt des Betamethasonvalerats in allen Rezepturen, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß. Zubereitungen ohne pH-Korrektur enthielten nach 28 Tagen einen Gehalt von durchschnittlich 95 Prozent. In den Proben mit einem pH-Wert von 2,0 oder 4,2 waren noch durchschnittlich 93 Prozent des Wirkstoffs nachweisbar, d.h. eine pH-Einstellung im sauren Bereich lieferte keinen Benefit im Hinblick auf die Wirkstoffstabilität. Die basische Creme zeigte unter Stressbedingungen einen extremen Wirkstoffverlust von über 80 Prozent, der jedoch im Kühlschrank verlangsamt werden konnte und nur etwa 10 Prozent betrug.

Die Studie zeigt, dass Betamethason-17-valerat 0,1 Prozent in Kühlcreme DAB ohne pH-Wert-Einstellung hergestellt und bei Raumtemperatur für vier Wochen gelagert werden kann. Die mikrobiologische Qualität über diesen Zeitraum wurde ebenfalls bestätigt. Basische Bedingungen sollten in dieser Rezeptur vermieden werden.

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Das ZL untersuchte in dieser Studie in Zusammenarbeit mit dem DAC/NRF die Stabilität der Hydrophilen Hydrocortison-Creme 0,25 % (NRF 11.36.). Es bestätigten sich die derzeitigen DAC/NRF-Haltbarkeitsangaben von sechs Monaten für Spenderdosen und 12 Monaten für Aluminiumtuben. Für eine Hydrocortison-Konzentration von 1,0 Prozent wurde die Stabilität ebenfalls für zwölf Monate in Aluminiumtuben gezeigt.

Eine Pufferung der Creme ist nicht erforderlich. Die Lagerung im Kühlschrank (2 – 8 °C) oder bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % relative Feuchte) sowie eine Anwendungssimulation hatten keinen Einfluss. Ebenso wenig spielte es eine Rolle, ob als Grundlage Basiscreme DAC von Caelo (pH 5,6) oder Bombastus (pH 6,4) eingesetzt wurde.

Ein Ansäuern der Creme bis etwa pH 3 wurde ohne Einbußen beim Wirkstoffgehalt toleriert, während unter alkalischen Bedingungen ein deutlicher Wirkstoffverlust zu beobachten war. Dieser konnte durch Lagerung im Kühlschrank verlangsamt werden. Trotzdem sollte auch bei Kaltlagerung für eine Kombination des Hydrocortisons mit basischen Wirkstoffen eine Verkürzung der Aufbrauchsfrist auf vier Wochen vorgenommen werden.

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Bei der hydrophilen Prednisolonacetat-Creme 0,25 % (NRF 11.35.) handelt es sich um eine standardisierte Rezeptur des DAC/NRF mit Prednisolonacetat in Basiscreme DAC, die im Rahmen der Rezeptur-Ringversuche des ZL auf ihre Stabilität untersucht wurde. Entsprechend dem therapeutisch relevanten Anwendungszeitraum, erfolgte die Prüfung der Wirkstoffstabilität bei verschiedenen pH-Einstellungen über vier Wochen. Untersucht wurde neben der Zubereitung ohne pH-Korrektur auch eine angesäuerte und alkalisierte Variante der hydrophilen Prednisolonacetat-Creme. Der gemessene pH-Wert der angesäuerten Creme betrug 3,0, der pH-Wert der alkalisierten Zubereitung 8,9. Die untersuchten Proben wurden unter Stressbedingungen bei erhöhten Temperaturen gelagert (40 °C und 75 % relative Feuchte).

Die vorliegende Untersuchung bestätigt den rezeptierbaren pH-Bereich des Prednisolonacetat von pH 3 – 7. Die prozentuale Wirkstoffkonzentration des Prednisolonacetats in der Creme mit einem basischen pH-Wert von 8,9 verringerte sich innerhalb von vier Wochen um fast 50 Prozent. Der pH-Wert der hydrophilen Prednisolonacetat-Creme sollte daher keinesfalls ins basische Milieu verschoben werden. Die angesäuerte Variante zeigte dagegen keinen Verlust der Wirkstoffkonzentration innerhalb von vier Wochen Lagerung.

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