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Stabilitätsstudien an flüssigen Zubereitungen
Suspensionsgrundlagen im Vergleich - Dosierbarkeit von Hydrocortison-Suspensionen
Nachdem lange Zeit pädiatrische Formulierungen vor allem in Form von Kapseln hergestellt wurden, zeigt sich mittlerweile ein deutlicher Trend zur Herstellung von Suspensionen. Forciert wird dieser Trend nicht nur durch die zunehmende Verordnung seitens der Kinderärzte, sondern auch durch die zahlreichen mittlerweile verfügbaren Suspensionsgrundlagen, die eine schnelle und einfache Rezepturherstellung versprechen.
Die Zusammensetzung und auch die Darreichungsformen (flüssig/Pulver) der verschiedenen Suspensionsgrundlagen unterscheiden sich deutlich. Das ZL untersuchte an sechs Grundlagen, wie sich das Sedimentationsverhalten, die Redispergierbarkeit und die Wirkstoffstabilität der verschiedenen Grundlagen auf die Dosierbarkeit einer Hydrcortison-Suspension auswirkt.
Für die Suspensionsgrundlagen SyrSpend® SF PH4 flüssig, SyrSpend® SF PH4 Pulver und SyrSpend® SF PH4 NEO Pulver, das ADKA Basissuspensionsmedium und die Grundlage zum Einnehmen nach NRF S.52. ist eine konstante Wirkstoffdosierung mit 1 mg/ml Hydrocortison auch bei Bildung eines lockeren nicht vollständig aufschüttelbaren Sediments gewährleistet. Eine zeitliche Verzögerung der Dosisentnahme von bis zu fünf Minuten nach dem Schütteln erwies sich in Bezug auf die Dosiergenauigkeit bei allen Suspensionsgrundlagen als unkritisch.
Lediglich die Suspensionsgrundlage InOrpha® führte bei einem ebenfalls geringen Sedimentationsverhalten zu einer geringeren Wirkstoffdosierung in den abgenommenen Proben sofort nach der Redispergierung und demzufolge auch nachdem die Suspension fünf Minuten lang stehen gelassen wurde. Daher kann die Verarbeitung von Hydrocortison in der Grundlage InOrpha® nicht empfohlen werden.
Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:
Clobetasolpropionat-Spiritus 0,05 %: Im geeigneten Packmittel 6 Monate stabil
Trotz einer Vielzahl von fertigen Zubereitungen mit Clobetasolpropionat besteht nach wie vor ein Bedarf an apothekeneigenen Rezepturen. Nachdem das ZL bereits Daten zu halbfesten Zubereitungen veröffentlicht hatte, wurde im Rahmen des Ringversuchs 2018 erstmals eine flüssige Zubereitung mit dem stark wirksamen Glucocoticoid untersucht. Die Wahl fiel dabei auf eine freie Rezeptur aus dem Rezepturenfinder des DAC/NRF auf Basis von Ethanol 70 % (V/V).
Die Rezeptur wurde in 2 verschiedenen Varianten hergestellt. Eine wurde nach der Vorgabe mit einem Citratpuffer versetzt (pH 5,7), bei der anderen Variante wurde auf den Zusatz des Puffers verzichtet (pH 7,4). Ansonsten waren die Zusammensetzungen identisch. Die fertigen Rezepturen wurden in verschiedene Packmittel abgefüllt und unter unterschiedlichen Bedingungen eingelagert, zum Teil sogar ohne Lichtausschluss. Der Prüfzeitraum ersteckte sich über sechs Monate. Während dieses Zeitraums wurden sowohl die Dichte als auch der Gehalt der Zubereitungen untersucht. Weiterhin fand eine Anwendersimulation (In-Use-Simulation) über 4 Wochen statt.
Alle Zubereitungen waren über die gesamten 6 Monate hin stabil. Die Gehaltsuntersuchungen ergaben, dass zu allen Prüfzeitpunkten der Gehalt in den zulässigen Grenzen von 90,0 – 110,0 % lag. Die In-Use-Simulation hatte darauf keinen Einfluss. Einzig die ohne Lichtausschluss gelagerten Zubereitungen in den lichtdurchlässigen Kunststoffflaschen wiesen einen Nachteil gegenüber denen in lichtundurchlässigen Packmitteln abgefüllten Zubereitungen auf.
Auch die Dichte blieb bei allen untersuchten Rezepturen konstant. Die verwendeten Packmittel waren demnach ausreichend dicht um vor Verdunstung zu schützen.
Die nicht standardisierte Rezeptur von Clobetasolpropionat-Spiritus 0,05 % erwies sich als ausreichend stabil für 6 Monate. Um die Stabilität zu gewehrleisten sollte aber ein lichtundurchlässiges Packmittel sowie lichtarme Lagerungsbedingungen gewählt werden.
Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:
Oxytetracyclin-Spiritus 1 %: Aufbewahrung im Kühlschrank ist zwingend erforderlich
2017 führe das ZL, parallel zum zeitgleich stattfindenden Ringversuch, eine Stabilitätsstudie für eine hydrophile flüssige Zubereitung mit Oxytetracylinhydrochlorid durch. Da als Fertigarzneimittel nur lipophile halbfeste Zubereitungen verfügbar sind, besteht ein Bedarf an hydrophilen Rezepturarzneimitteln zur Anwendung auf der Haut. Als Grundlage für den Ringversuch und die Stabilitätsstudie diente die Rezepturvorschrift „Spiritus Oxytetracyclini 1 % SR“ der Standartrezepturen 1990 der DDR. Die genaue Zusammensetzung ist noch heute über den Rezepturenfinder des DAC/NRF einsehbar. Dort ist auch eine Aufbrauchfrist von drei Monaten bei Lagerung im Kühlschrank angegeben.
Für die Studie wurden Zubereitungen neben der empfohlenen Kühlschranklagerung (2 – 8 °C) auch bei kontrollierter Raumtemperatur (25 °C, 60 5 r. F.) und unter Extrembedingungen (40 °C, 75 % r. F.) eingelagert. Der gesamte Prüfungszeitraum erstreckte sich auf sechs Monate.
Bei Lagerung unter Extrembedingungen sank der Wirkstoffgehalt bereits nach 4 Wochen auf 50 % oder sogar weniger ab. Diese Proben wurden daher nicht weiter untersucht. Auch die bei Raumtemperatur gelagerten Zubereitungen wiesen nach demselben Zeitraum nur noch einen Gehalt knapp unter dem geforderten Bereich von 90,0 bis 110,0 % auf. Nach insgesamt drei Monaten wurden auch hier die weiteren Untersuchungen eingestellt, da der Gehalt nur noch bei 70 – 75 % lag. Ausschließlich die Proben, die im Kühlschrank lagerten, konnten bis zum Ende der Untersuchungen nach sechs Monaten noch einen Gehalt von durchschnittlich 98 % aufweisen und lagen somit im zulässigen Bereich. Die Durchführung einer Anwendersimulation sowie das Abfüllen in unterschiedliche Packmitteln hatten keinen Einfluss auf den Gehalt oder die Dichte der Lösung.
Bei zwingend notwendiger Aufbewahrung im Kühlschrank ist eine Aufbrauchfrist von Oxytetracyclin-Spiritus 1 % von sechs Monaten möglich.
Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:
DAC/NRF Rezepturenfinder Spiritus Oxytetracyclini 1% SR
Salicylsäure-Öl: Vorsicht bei hohen Temperaturen in Kunststoffflaschen
In dieser Studie wurde in Kooperation mit dem DAC/NRF die Stabilität des Salicylsäure-Öls 2 % (NRF 11.44.) untersucht. Insgesamt zeigte die Zubereitung, in der der Wirkstoff in Octyldodecanol vollständig gelöst vorliegt, eine sehr gute Stabilität.
Die Lagerung führte sowohl bei Raumtemperatur (25 °C und 60 Prozent relative Feuchte) als auch im Kühlschrank zu guten Ergebnissen, unabhängig vom verwendeten Packmittel (entweder Tropfflasche aus Braunglas mit ölfester Pipettenmontur (Glasflasche) oder Tropfflasche aus Polyethylen mit olivenförmigem Tropfeinsatz und Verschlusskappe (Kunststoffflasche)) und unabhängig vom Eingriff durch einen Anwender. Unter Stressbedingungen (40 °C und 70 Prozent relative Feuchte) zeigte sich jedoch nach drei bzw. sechs Monaten in der Kunststoffflasche ein Wirkstoffabbau in unzulässigem Maß auf 87,0 bzw. 86,3 Prozent. Eine Lagerung der Rezeptur im Kühlschrank ist nicht zwingend nötig, aber möglich; es wurde kein Kristallwachstum festgestellt.
Die Studie bestätigt die Angaben zur Haltbarkeit in der NRF-Rezepturvorschrift von derzeit sechs Monaten Aufbrauchfrist für beide Gefäßarten und einer Laufzeit von drei Jahren für die Glasflasche bzw. sechs Monaten für die Kunststoffflasche.
Den ausführlichen Bericht zur Untersuchung und weitere Informationen finden Sie hier:
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Stabilitätsstudien an pharmazeutischen Zubereitungen
Das ZL prüft regelmäßig die Stabilität von Rezepturen mit hoher Praxisrelevanz für die Apotheke. Es werden sowohl halbfeste als auch feste und flüssige Arzneiformen untersucht.
In den kontrollierten Studien wird insbesondere die Toleranz des jeweiligen Wirkstoffs gegenüber dem Zusatz von sauren und basischen Stoffen, sowie gegenüber verschiedenen Lagerungsbedingungen getestet.
Außerdem wird häufig der Einfluss des Primärpackmittels und der Manipulation durch den Anwender (In-Use-Stabilität) überprüft.